本文介绍临床试验统计学中的三种研究设计类型，即平行设计，交叉设计，析因设计。
在之前的系列文章中，我们主要谈了整个临床试验的基本考虑中的一些内容，包括开发计划、验证性试验、探索性试验、主要次要变量、盲法和随机等。接下来，我们陆续谈一下研究设计中应该考虑的一些问题。首先我们了解一下主要的研究设计类型有哪些？
在我们开展的临床试验中，最常见的有三种研究设计类型，即平行设计(parallelgroupdesign)、交叉设计（cross-overdesign）和析因设计（factorialdesign）。
1．平行设计：这也是我们绝大部分临床试验的设计类型。即将病人随机分配到两个或多个治疗组中的一组，每组分别给予不同的治疗。我们最常遇到的两组临床试验，一组试验药物，一组对照药物或安慰剂，就是最典型的平行设计。平行设计是最常见也是最简单最传统的设计，可以直接比较两组间的差异，也比较容易进行统计分析。
2．交叉设计：按照预先设计好的顺序，病人在各个时期依次接受各种治疗，以比较各治疗间的差异，可同时用于自身比较和组间比较。
下边是一个最简单的2X2交叉设计的例子：
A药物----洗脱期----B药物
受试者随机化B药物----洗脱期----A药物
交叉设计最大的好处是由于做到自身比较，因此只需要较少的样本量。而它存在的问题也是显而易见的，其中最大的问题就是延滞效应（carryovereffect），就是一个病人先前服了A药物后经过一段洗脱期后再服用B药物，就存在一种情况，即这个病人服用A药物的效果可能在后期服用B药时还有残余，从而难以真正判断药物的疗效，特别是B药的疗效。因此，交叉设计应尽量避免延滞效应，一方面洗脱期必须足够长，以使药物的作用完全消退，更重要的一方面是在应用交叉设计时必须要充分了解疾病的特征，要求疾病是慢性病，且病情相对稳定。要精心进行研究，在试验前就要确定是否满足交叉设计的要求。交叉设计对病人的失访要求比较严格，当有病人失访时，分析和解释会变得很复杂，因此，交叉设计一般仅限于预期失访较少的试验。交叉设计特别是2x2交叉设计也有它天生适应的土壤，那就是生物等效性试验，这也是我们交叉设计最常用的情况。
讲一段历史。20世纪中叶，心血管疾病和肿瘤已成为疾病死亡的主要原因。大量观察研究显示，β-胡萝卜素可能会降低肿瘤的发生率；而另一方面，很多医生通过观察猜想阿司匹林可能会预防心脏病的发生。为此，60年代和70年代开展了很多临床试验，但结果却不尽相同。年，由主要研究者CharlesH.Hennekens领导开始进行了历史上最著名的临床试验之一PhysiciansHealthStudy，此试验选择了医生作为受试者，原因在于医生比普通人群能更准确地报告他们的医疗史和健康状况，同时也更有可能确定研究药物的可能的副作用。而此试验的主要目的在于评价阿司匹林能否预防心肌梗塞和其他心血管事件，同时还想知道β-胡萝卜素能否预防肿瘤的发生。在这项试验中，使用了当时还是创新的临床研究设计，也就是所谓的2x2析因设计。受试者将被分配到下列四组中：（1）阿司匹林+β-胡萝卜素；（2）阿司匹林+β-胡萝卜素安慰剂（3）阿司匹林安慰剂+β-胡萝卜素（4）阿司匹林安慰剂+β-胡萝卜素安慰剂。共有名受试者随机入组。最后试验结果表明，阿司匹林可以使心肌梗塞的风险降低44％（P0.）；而补充β-胡萝卜素12年未带来益处也未带来害处。
这就是历史上最著名的一个析因设计，即通过治疗的不同组合，对两个或多个治疗同时进行评价的例子，从以上这个例子我们简单地可以看出析因设计有以下优点：（1）可以在一个试验中，同时检验两种假设（2）成本大大降低（3）受试者可接受性提高，即只有1/4的机会分到完全安慰剂组中当然一个新设计方法的使用，也必然有其缺点和问题，析因设计的应用也不例外。那为什么要使用析因设计？
两点，一是出于成本的考虑；二是出于探索药物之间交互作用的考虑。首先我们看一下第一点，成本。
大家都知道开展一项临床试验是十分昂贵的。一项临床试验的主要花费包括：1．治疗费用，也就是研究药物对照药物的费用2．受试者筛选、随机入组和随访费用3．临床试验的设计以及前期准备4．统计分析和报告
析因设计的出现，即我们可以在一个试验中同时研究两种或两种以上药物的疗效，比起我们开展两个或两个试验分别研究两种或两种以上药物的疗效，在临床试验费用方面，特别是在一些非治疗费用方面会大大节省。这种情况下采用析因设计，我们通常假设药物之间是独立的，不会相互影响，即无论有B还是没B，A的效应本身都是一样的。显然，对于那些治疗性试验，这种假设很少是合理的，因为各种治疗都是针对同一种疾病的，难免会产生一些相互的影响。因此，用析因设计来达到在一个试验中同时研究两种或两种以上药物的疗效来代替开展两个或两个试验分别研究两种或两种以上药物的疗效的目的，这种情况大部分出现于一些预防性试验中，比如前文中提到的PhysiciansHealthStudy，以及后来的PhysiciansHealthStudyII，还有WHI研究。在这些试验中，每个药物经常分开进行分析和报告。实际上，有时一种药物治疗可能已经结束并进行分析报告了，而另一种药物治疗还在继续。例如，在PhysiciansHealthStudy中，阿司匹林早早就显示出了降低心肌梗塞风险而终止治疗了，而β-胡萝卜素却仍在继续。在这种情况下，应用析因设计，其药物治疗评价的比较应该是：
以A药和B药，2x2析因设计为例（1）A药
（2）B药
（3）A+B
（4)PLACEBO
A药的评价比较：接受A药治疗的对比未接受A药治疗的，即（1）＋（3）vs（2）＋（4）B药的评价比较：接受B药治疗的对比未接受B药治疗的，即（2）＋（3）vs（1）＋（4）
而样本量的计算也是基于上述两个比较，分别计算出上述两个比较所需的样本量，然后选择较大的那一个样本量即为这个试验所需的样本量。而在具体的统计分析中，通常我们也不会对多重性进行调整。
上边这些统计方面的考虑是基于药物之间无交互作用这一假设的。
析因设计另一大应用是出于探索药物之间交互作用的考虑。如果对药物之间的交互作用感兴趣或想比较所有可能的药物治疗组合的疗效，那么析因设计将是最合适的选择。如果只对所有治疗组合中的某几个组合感兴趣，比如现在有三个药物，8种药物治疗组合，如果只是想比较其中的三四个治疗组合，那么还是选择一个只包含所感兴趣的治疗组合的试验，这时析因设计将不是最好的选择。其实，上述情况下的析因设计应用最广泛的便是我们经常碰到的联合治疗的临床试验，比如我们常见到的在心血管临床试验，特别是高血脂临床试验中，通常会使用联合治疗。联合治疗作为一种治疗方法有时是十分必需的。比如说我们常碰到以下几种情况（以两种药物联合治疗为例）：（1）两种药物有不同的互补的疗效机制（2）一种药物由于毒性反应只能限定在某个剂量以下，而这时可以联合另一种药物达到更高的疗效，而毒性也不会过大；比如说在高血脂治疗中，他汀类药物的剂量一般超过80mg后，其毒性就会很大，因此可以联合其他药物使用比如ezetimibe，出现ezetimibe＋他汀类10mg/20m/40mg，同样可以达到80mg他汀类的疗效甚至更高，毒性也相应地减少了。
另外一点，如果主要关心的是药物之间的交互作用，那么在样本量方面会大大增加，才能检验出这种交互作用。因此，我们结合前文所述，如果计算样本量时是基于药物主效应，那么这时的样本量在估计交互作用时，其检验效能会大大降低。
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